文/楊恩
重點提要
熱門減重藥韋戈維最初是針對血糖調節所研發出的「類升糖素胜肽－1」（GLP-1）受體致效劑，先是證明能治療糖尿病，而後成為熱門減重藥。
合成的GLP-1藥物會作用於消化系統，同時也會影響大腦。GLP-1藥物和天然激素相比，在體內的活性較長，更能降低食慾及抑制衝動進食。
科學家逐步釐清飢餓和飽足、愉悅與報償的機制失調如何導致強迫行為和成癮，進一步探索GLP-1藥物對報償路徑的效應，並研發治療成癮的藥物和療法。
邵斯（Kimberly Chauche）是美國內布拉斯加州林肯市一家企業的秘書，她說自己從小到大都體重過重。打從5歲起，醫生就開始幫她找尋肥胖的原因。從那時起，她的生活經常有營養師和私人運動教練給予建議，後來甚至求助於心理醫生，以治療暴食症和體重引起的焦慮，然而始終找不到肥胖的真正原因，減重方案無法持久。
43歲時，醫生幫邵斯開了處方減重藥韋戈維（Wegovy），這種新型藥物的設計模仿人體某些激素刺激胰島素分泌的作用。今年3月，邵斯幫自己打了第一劑針藥，短短二、三個月瘦了近九公斤，而且感覺很棒。不過減重似乎只是意外收穫，真正最驚人的轉變是她對食物的反應。
邵斯幾乎立刻注意到這變化：有一天她兒子吃著爆米花，這是她過去完全沒有抵抗力的零食，她卻能直接從旁走開。她說：「好像我的大腦一直以來對食物的渴望就突然這樣安靜下來。」邵斯的飲食習慣改善，焦慮消失，她說：「這感覺超乎現實，我在自己腿上打一針，48小時內就做到過去幾十年辦不到的事。即使體重幾乎沒變，只要能讓我的大腦像現在這樣，我也願意終身使用這藥物。」
邵斯並不是唯一激動分享韋戈維消除他們嘴饞念頭的人，這種經歷越來越常稱為「降低食物噪音」（quieting of food noise）。研究人員想了解該現象的成因，包括研發這類熱門藥物的科學家。
GLP-1登上舞台
美國洛克斐勒大學的生化學家莫依索夫（Svetlana Mojsov）便是其中一員。50年來莫依索夫投身腸道激素的研究，這些腸道激素對血糖調節至關重要，或許可用來治療第二型糖尿病，她後來把研究焦點放在一種腸泌素（incretin，或稱腸促胰島素）「類升糖素胜肽―1」（glucagonlike peptide 1, GLP-1）。1980年代莫依索夫確立了GLP-1蛋白質序列，成為韋戈維等藥物最初的模板。這些藥物為GLP-1受體致效劑（agonist），是類似天然GLP-1的合成分子，可活化GLP-1的受體。
2005年，第一種藥物研發出來；2017年，美國食品及藥物管理局（FDA）核准索馬魯肽（semaglutide，藥物學名），也就是現在廣為人知的胰妥讚（Ozempic，商品名）。在胰妥讚問世的短短幾年內，GLP-1藥物很快躍升為最受矚目的藥物，先是證明能有效治療糖尿病，然後化身為熱門減重藥，一連串超乎想像的成果開創出數十億美元的產業。
專用於減重的韋戈維於2021年上市，亦為索馬魯肽（譯按：有效成份相同，劑量和給藥程序不同），和胰妥讚一樣由諾和諾德（Novo Nordisk）研發；其他製藥公司也開發了類似產品。今年一項調查發現，美國有1/8成人使用過GLP-1藥物。
莫依索夫和其他研究人員知道，這類藥物能用於減重是因為能降低食慾、減少食量，也較快產生飽足感。但科學家對「食物噪音」沒有專業定義，他們才剛開始研究合成的GLP-1作用於消化系統的方式，同時還會如何影響大腦。這些研究揭露飢餓和飽足、愉悅與報償的神經生物學相關線索，以及為什麼這些攸關生存的感覺會失調，導致強迫行為和成癮模式。莫依索夫說：「這是科學家現在要釐清的，了解胰妥讚影響大腦的生物機制是另一個有待開拓的領域。」
基本作用途徑
腸道分泌了許多重要激素，能協助控制飲食行為、營養消化和吸收，以及能量攝取與消耗的整體平衡，GLP-1是其中之一。過去數十年，研究人員探究身體不同部位分泌與進食相關多種激素，找尋治療肥胖和糖尿病的可能方法。南加州大學行為神經科學家肯諾斯基（Scott Kanoski）說：「GLP-1似乎是其中脫穎而出的，至少從藥物治療角度來看。」
原因之一是GLP-1這類腸泌素會在進食後刺激胰島素分泌。1987年的一項研究中，莫依索夫和同事把GLP-1注射到大鼠的胰臟模型，觀察是否會刺激胰島素分泌。莫依索夫說：「研究結果明確，GLP-1濃度增加，胰島素濃度隨之升高。」
GLP-1在腸道的基本作用途徑是：當人進食時，腸道會釋出GLP-1等一系列激素來幫助消化和吸收；食物在消化道分解為葡萄糖和其他分子，腸道繼續釋出GLP-1，濃度緩緩升高，然後達到頂點顯示已吃飽。一些在血液循環中的GLP-1直接與胰臟的受體結合，促進胰島素分泌，另有一些GLP-1抓住迷走神經上的受體。迷走神經是一條很長的腦神經，負責傳遞大腦與身體各器官的訊息。
當人在進食時，激素訊號經迷走神經通知胰臟分泌胰島素，胰島素可促進細胞把葡萄糖轉換為能量，讓血糖濃度下降，而血糖的升降影響了飢餓和飽足。
影響大腦的證據
天然GLP-1的活性很短，在一、兩分鐘內就經由血液中的酵素分解，再從腎臟排出。因此當1990年代製藥公司開始合成GLP-1時，希望找到一個較為持久長效的結構。科學家發現吉拉毒蜥（gila monster）的口水裡有一種類似人類GLP-1、卻更穩定的化合物，他們把一段長鏈脂質加到這種化合物上，脂質可與白蛋白（albumin，血液中的蛋白質，可做為藥物載體）結合，這種分子的活性就能維持數小時，甚至數天。
大約在2021年，GLP-1受體致效劑發生了戲劇性轉折，名人和網紅分享他們使用胰妥讚而達到驚人瘦身效果的經歷（適應症外使用），導致這類藥物供不應求。隨著越來越多人使用，關於「食物噪音」一事廣為流傳，研究人員開始嚴肅看待腦內發生的事。
2006年賓州大學營養神經科學家海斯（Matthew Hayes）開始研究GLP-1和其他腸道激素，他解釋這些藥物有效，原因之一是可減慢消化速率和調節血糖，有些代謝效應可讓體重減輕，不過這只佔一小部份。海斯說：「GLP-1能用於減重，無疑是因為令人食量減少，達到飽足感。」飽足感增加，人就會少量少餐。
科學家早就知道GLP-1具有第二種功用，可做為飽足訊號通知大腦停止進食。1996年，研究人員把GLP-1直接注射到飢餓的大鼠腦中，結果大鼠的食量減少達95%，這是GLP-1可影響大腦的最早證據之一。杜克大學演化人類學家龐澤爾（Herman Pontzer）撰寫了一本討論代謝的科普書《燃》（Burn），他說：「我們關於飢餓或飽足等所有感覺基本上都是大腦驅動，那裡是激素作用之處很合理。」龐澤爾認為大腦總是參與其中，而這些藥物能幫助研究人員找出腦中調控能量進出的中樞。
食慾在生物學上受飢餓、飽足和報償三種核心感覺驅使。英國劍橋大學專研體重遺傳學和攝食神經科學的生理學家楊（Giles Yeo）解釋：「這三種核心感覺會彼此溝通，一些腦區在其中發揮作用。」位於大腦基底的杏仁狀下視丘（hypothalamus）與飢餓感有關，後腦（hind-brain，包括腦幹）與飽足感有關，從中腦到前額葉皮質（prefrontal cortex）的擴散神經網絡協調了報償感受，楊解釋：「它讓你吃巧克力時產生的美好感覺，是吃綠花椰菜時沒有的。」
(科學人授權刊載於明道中學APP，全文於科學人 〔到底是嘴饞還是腦饞〕)
